Ο Έβρος ήταν γιος του Αίμου και της Ροδόπης και λατρεύτηκε από τους παρέβριους Θράκες ως θεός. Σύμφωνα με άλλη μυθολογική παράδοση, ο ποταμός παλιότερα ονομαζόταν Ρόμβος και αργότερα μετονομάστηκε Έβρος, από τον γιο του Κάσσανδρου, μυθικού βασιλιά της Θράκης, που είχε πνιγεί σε αυτόν. Στην αρχαιότητα ο ποταμός πρόσφερε ένα φυσικό παραποτάμιο (χερσαίο) δρόμο, που συνέδεε το Αιγαίο με τη θρακική ενδοχώρα, αλλά κι έναν υδάτινο δρόμο, καθώς ήταν ναυσίπορος, τουλάχιστον στον κάτω ρου του, δηλαδή από τις εκβολές του ως το σημερινό Διδυμότειχο. Έπειτα, η κοιλάδα του υπήρξε πεδίο έντονης οικιστικής δραστηριότητας και ήταν η πιο αστικοποιημένη περιοχή της Θράκης. Εκτός από τους πολυάριθμους οικισμούς που είχαν ακμάσει κατά μήκος του ποταμού, στις όχθες του είχε χτιστεί η αρχαία πρωτεύουσα των Οδρυσών, η Ουσκουδάμα (κατοπινή Αδριανούπολη), και αργότερα η διοικητική πρωτεύουσα της ρωμαϊκής επαρχίας Θράκης, η Φιλιππούπολη, όπως επίσης η Τραϊανούπολη και η Πλωτινούπολη.
Εδώ κατέληγε, επί ρωμαιοκρατίας, η Εγνατία οδός που ένωνε την περιοχή με την Αδριατική θάλασσα. Η ύπαρξή της διευκόλυνε την επικοινωνία με τη Θεσσαλονίκη, την Ηράκλεια (σήμερα, Μοναστήρι), την Λυχνιδό (σήμερα, Αχρίδα) και την Απολλωνία (σημερινό Δυρράχιο). Είχε μήκος περίπου 800 χλμ. και κατέληγε στην αρχαία πόλη (τα) Κύψελα, στην όχθη του ποταμού Έβρου. Αργότερα, προέκτασή της ένωνε τον ποταμό Έβρο με την Κωνσταντινούπολη.
Στη Βυζαντινή εποχή, η περιοχή γνώρισε άνθιση. Νωρίτερα, είχε ακμάσει η πόλη Δύμη, την οποία στις αρχές του 2ου μ.Χ. αιώνα ο αυτοκράτορας της ρωμαϊκής αυτοκρατορίας Τραϊανός μετονόμασε σε Πλωτίνη για να τιμήσει την ομώνυμη σύζυγό του. Δίπλα της υψώθηκε το βυζαντινό Διδυμότειχο. Ο τσάρος των Βουλγάρων, Ιωαννίτσης, το κυρίευσε και το κατέστρεψε στα 1206, ενώ οι Τούρκοι το πήραν στα 1360 – 61.
Στα τέλη του 19ου και στις αρχές του 20ου αιώνα, η ευρύτερη περιοχή δοκιμάστηκε από τις μάχες και την παρουσία τουρκικών, ρωσικών, βουλγαρικών και συμμαχικών της Αντάντ δυνάμεων. Περιήλθε στην Ελλάδα μαζί με την υπόλοιπη Δυτική Θράκη με τη συνθήκη του Νεϊγί (1919).