Το όνομά της η Λευκάδα το πήρε απ' το ακρωτήριο Λευκάτα η αλλιώς Κάβος της Κυράς, που βρίσκεται στο νοτιότερο άκρο του νησιού. Το ακρωτήριο στην αρχαιότητα ονομαζόταν Λευκάς πέτρα ή Λευκάς άκρα. Ένας μύθος λέει ότι η ποιήτρια Σαπφώ, πήδηξε απ' το βράχο του ακρωτηρίου για να απαλλαγεί απ' τον έρωτά της για τον Φάωνα.
Μετά την πρώτη άλωση της Κωνσταντινούπολης από τους Φράγκους, η Λευκάδα πέρασε στην επικράτεια του Δεσποτάτου της Ηπείρου (1204-1293). Το 1293 δίνεται σαν προίκα στον Ιωάννη Ορσίνι, απ' τον ηγεμόνα του Δεσποτάτου της Ηπείρου, Νικηφόρο. Ο Ορσίνι έκτισε το φρούριο της πόλης ώστε να προστατέψει το νησί απ' τις επιδρομές των πειρατών. Λίγο καιρό αργότερα κτίστηκε μέσα στο κάστρο και ο ναός της Αγίας Μαύρας απ' τον οποίο δανείστηκε το όνομά του και το κάστρο.
Στη συνέχεια, η Λευκάδα πέρασε στους Ανδηγαυούς (1331-1362). Το 1357 έχουμε την εξέγερση των χωρικών της Λευκάδας κατά του ηγεμόνα της Γρατιανού Τζώρτζη. Μεταξύ 1362-1479 η Λευκάδα έγινε κτήση των Τόκκων.
Το 1479 οι οθωμανοί καταλαμβάνουν το νησί, κυριαρχία που κράτησε για περίπου 200 χρόνια. Η Λευκάδα, λόγω της γεωγραφικής της θέσης, γίνεται το μοναδικό νησί απ' τα Επτάνησα που γνωρίζει την τουρκική κατοχή. Το 1684 περνά στα χέρια των Ενετών, οι οποίοι μετέφεραν την πόλη απ' το κάστρο, όπου ήταν κτισμένη, στη σημερινή της θέση. Έτσι, έπειτα από 200 έτη οθωμανικής κατοχής, το νησί περνά στα χέρια των Βενετών και πλέον η μοίρα του θα είναι η ίδια με τη μοίρα των άλλων νησιών του Ιονίου. Τα Ιόνια νησιά πλέον είχαν πολιτική και κοινωνική ενότητα.
Το 1797 η Γαλλία με αρχηγό τον Ναπολέων Βοναπάρτη καταλαμβάνει τη Λευκάδα, όπως και τα υπόλοιπα Επτάνησσα. Το 1798 ο Ρωσοτουρκοι κάνουν επέλαση στο Ιόνιο και παίρνουν υπό την κυριαρχία τους τα Επτάνησα. Το 1807 η Λευκάδα και όλα τα νησιά του Ιονίου περνούν στα χέρια της Γαλλίας, η οποία έχει αλλάξει το πολίτευμά της, έχοντας δημιουργήσει ένα αυτοκρατορικό καθεστώς. Την ίδια χρονια γίνεται σύναξη των οπλαρχηγών στο Φρύνι και στην Παναγία τη Βλαχέρνα και στη συνέχεια ακολουθεί το γλέντι στην παραλία του μαγεμένου.
Το 1810 οι Βρετανοί κυριεύουν το νησί και μέχρι το 1814 έχουν καταλάβει όλα τα Επτάνησα. Τα αυστηρά μέτρα κι οι αυταρχικοί νόμοι των Άγγλων όμως, έχουν ως συνέπεια τις αντιδράσεις των πολιτών με αποτέλεσμα να υπάρχουν επαναστάσεις κι εξεγέρσεις. Το  1864, η Λευκάδα μαζί με τα άλλα Ιόνια νησιά, σύμφωνα με τις συνθήκες του '63 και '64, παραχωρείται επίσημα στην Ελλάδα και τα Επτάνησα μετά από πολλούς αιώνες ξένων κατοχών είναι πλέον ελεύθερα.
Κατά την διάρκεια της κατοχής η Λευκάδα απελευθερώθηκε από την 9η μεραρχία του ΕΔΕΣ που αποβιβάστηκε στο νησί στις 10 Σεπτεμβρίου 1944 εξοντώνοντας δυο μέρες αργότερα την Γερμανική Φρουρά.