Η Σάμος εμφανίζεται με πολλά ονόματα: Υδρηλή, λόγω των πηγών της, Μελάμφυλλος, Μελάνθεμος, Φυλλίς και Ανθεμίς, για την πλούσια και ξεχωριστή χλωρίδα της, που τη χαρακτηρίζει μέχρι σήμερα, και Δόρυσσα, Δρυούσα και Κυπαρισσία για τα δέντρα της, που αποτέλεσαν την πρώτη ύλη για την ανάπτυξη της ναυπηγικής τέχνης. Πιθανότατα, το όνομα Σάμος προέρχεται από μια αρχαία ρίζα (sama), που σημαίνει τόπο με ψηλά βουνά. Στις πηγές συναντάται και μία μεταγενέστερη παρετυμολογική αιτιολογική παράδοση, που ερμηνεύει το όνομα από τον Σάμο, γιο του Αγκαίου, του πρώτου μυθικού οικιστή του νησιού.
Σύμφωνα με τη μυθολογία, το νησί κατοίκησε πρώτος ο Αγκαίος από την Αρκαδία. Ο μύθος αυτός πιθανότατα υποδηλώνει τη μετακίνηση προς τα νησιά του ανατολικού Αιγαίου, άρα και προς τη Σάμο, πληθυσμών από την κυρίως Ελλάδα, στα τέλη της δεύτερης χιλιετίας π.Χ. Σύμφωνα με την παράδοση αυτή, οι πρώτοι άποικοι του νησιού ήταν Ίωνες από την περιοχή της Επιδαύρου, με επικεφαλής τον Τεμβρίωνα.
Η Σάμος έγινε ένα από τα 12 μέλη της Ιωνικής Δωδεκάπολης. Γύρω στο 650 π.Χ. ήταν ένα από τα σημαντικότερα εμπορικά κέντρα στο Αιγαίο. Το νησί ήταν γνωστό από την αρχαιότητα για τα κρασιά του αλλά και τα κεραμεικά του, που τα εξήγαγε, ενώ εισήγαγε υφάσματα από το εσωτερικό της Μικράς Ασίας και γενικά ανέπτυσσε έντονο διαμετακομιστικό εμπόριο.
Χάρη στη συμμαχία τους με την Αίγυπτο αλλά και το δικό τους σημαντικό στόλο, οι Σάμιοι αντιστάθηκαν επί πολύ στον περσικό επεκτατισμό. Σύμφωνα με μια εκδοχή, ήταν οι πρώτοι Έλληνες που έφτασαν στα στενά του Γιβραλτάρ.
Στο διάστημα 275-270 π.Χ. το νησί αποτέλεσε βάση του Αιγυπτιακού στόλου του Πτομελαίου. Στη συνέχεια βρέθηκε κάτω από την εξουσία των Σελευκιδών.
Η Βυζαντινή Αυτοκρατορία μεταλλάσσει δραστικά το νησί με το έντονο χριστιανικό στοιχείο του οποίου υπάρχει πλούσια κληρονομιά έως σήμερα.  Κατά τη διάρκεια των αιώνων που ακολούθησαν την πτώση της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας έχασε τον πληθυσμό της και για μία μεγάλη περίοδο παρέμεινε σχετικά έρημη.
Η Σάμος κήρυξε την επανάσταση το βράδυ της 17 (Κυριακή του Θωμά) προς 18 Απριλίου 1821 με τον οπλαρχηγό Κωνσταντή Λαχανά. Αυτός, έχοντας μαζί του τον Γρηγόριο Σβορώνο, ανιψιό του υποπρόξενου της Ρωσίας, ήλθε με άλλους ενόπλους στο Βαθύ όπου επιτέθηκαν και σκότωσαν τους 18 Οθωμανούς που βρίσκονταν εκεί. Την επομένη, 18 Απριλίου, κήρυξε την επανάσταση στο Βαθύ. Μετά από εκκλησιαστική τελετή και με πανηγυρικές εκδηλώσεις υψώθηκε η σημαία της επανάστασης που έφερε ως σύμβολο την γλαύκα και τις λέξεις «Ελευθερία ή θάνατος».
Το 1835 εγκαθιδρύθηκε το ειδικό καθεστώς αυτονομίας του νησιού με το όνομα Ηγεμονία της Σάμου. Οι Σαμιώτες διατηρούσαν την υποχρέωση να καταβάλλουν ετήσιο φόρο στην Οθωμανική Αυτοκρατορία που ανερχόταν σε 2.700 λίρες. Ο ηγεμόνας διοριζόταν από τον Σουλτάνο και έφερε τον τίτλο του πρίγκηπα. Ήταν Χριστιανός Ορθόδοξος και ανώτερο στέλεχος της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας.
Η Σάμος ενσωματώθηκε στην Ελλάδα το 1912. Κατά τη διάρκεια του 2ου παγκοσμίου πολέμου  το νησί γνώρισε αρχικά Ιταλική κατοχή. Μετά τη συνθηκολόγηση των Ιταλών η Σάμος έμεινε για δύο μήνες ελεύθερη και την εξουσία ανέλαβαν οι αντάρτες. Τον Νοέμβριο του 1943 οι Γερμανοί προχώρησαν σε σφοδρούς βομβαρδισμούς. Το νησί πέρασε κάτω από γερμανική διοίκηση μέχρι την απελευθέρωση της Ελλάδας.